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降维打击 科学家成功将难治型乳腺癌变成易治型
2018-05-15

大刘在《三体3:死神永生》中描绘了一种叫做“二向箔”的高级武器:极高文明发出一张卡片大小的“二向箔”,可以将整个三维立体的太阳系压缩为二维平面。

让人没想到的是,前几年一些互联网领域的战士,把这个思想用到了与竞争对手的商业大战中。例如,梁宁在《产品思维30讲》里提到的360杀毒大战瑞星,以及小米手机的崛起。

更没有想到的是,瑞典隆德大学(Lund University)和卡罗林斯卡学院(Karolinska Institutet)联合研究团队的科学家把“降维打击”思想用到了癌症治疗上,成功将一种无药可医的、癌细胞与周边细胞形成“立体通信网络”的乳腺癌,变成另一种容易治疗的、癌细胞被“点状孤立”的乳腺癌[1]。

这项由隆德大学Kristian Pietras领导的研究,近期发表在著名期刊《自然医学》上。毕业于内蒙古医科大学、现为卡罗林斯卡学院助理教授的Li Hong,是本研究的并列第一作者。

乳腺癌对女性健康的威胁,想必不用我们再多说了。按分子分型,乳腺癌可以分为luminal型、HER-2(+)型和Basal-like型。其中表达雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的luminal型大约占到所有乳腺癌病例的70%左右[2],这类乳腺癌预后好,相对容易治疗,目前常用的治疗药物有他莫昔芬,氟维司群或芳香化酶抑制剂[3]。

而Basal-like型乳腺癌患者就没有那么幸运了,这部分患者占10%-15%,不表达激素受体[2],因此上面的药物对这部分患者基本无效。由于缺乏有效的治疗靶点,在所有乳腺癌类型中,Basal-like型乳腺癌具有最高的复发率,最短的复发时间和最差的总体存活率[4,5]。因此,迫切需要开发针对Basal-like型乳腺癌患者的新治疗方法。

近年来科学家对肿瘤微环境的研究和认识,给治疗Basal-like型乳腺癌打开了一个新方向。

在过去的很长一段时间,我们的所有注意力基本都是集中在癌细胞本身,对组成肿瘤的其他组织和细胞关注的很少,甚至可以说是没有。直到我们逐渐认识到,原来癌细胞周围的非癌细胞也会影响到肿瘤的进展[6]。科学家开始意识到,肿瘤必须被看做由多种细胞组成的复杂实体,这又为肿瘤的治疗打开了新思路。

癌相关成纤维细胞(CAFs)就是其中一个,也是研究的比较多的一个。癌相关成纤维细胞是肿瘤基质的主要组成细胞类型,它们会分泌各种因子,通过刺激血管生成,免疫调节和促炎因子来支持肿瘤生长和进展[7,8]。不过在是否可以把癌相关成纤维细胞当做癌症的标志物,或治疗靶点上,科学家却产生了分歧[9,10]。

Pietras教授在肿瘤微环境方面有很深的造诣。在之前的研究中,他们已经发现癌细胞分泌的一种叫做血小板衍生生长因子CC(platelet-derived growth factor,PDGF-CC)的蛋白,与肿瘤中的癌相关成纤维细胞关系暧昧[11]。

他们对3个乳腺癌队列的1440个乳腺癌样本进行研究[12-14],发现PDGF-CC的表达与乳腺癌预后差有关。而且在健康的乳腺细胞和luminal型乳腺癌细胞中,PDGF-CC的表达是受限制的,或者不表达。

深入的研究发现,在Basal-like型这种最具侵袭性和复发性的乳腺癌中,癌细胞会分泌PDGF-CC,调节肿瘤中的癌相关成纤维细胞相关基因的表达,这些基因表达的蛋白反过来又作用于Basal-like型乳腺癌细胞,抑制激素受体的形成。这就直接导致这类乳腺癌细胞对他莫昔芬等对luminal型乳腺癌有效的药物不起作用。

原来癌细胞与癌相关成纤维细胞之间通过旁分泌作用,在肿瘤中形成了一个立体的通信网络,互相调节。

luminal型乳腺癌细胞,与CAFs之间没有信号串扰;右是Basal-like型乳腺癌细胞,可以通过PDGF-CC与CAFs互动

那就打掉它试试。让乳腺癌细胞失去与癌相关成纤维细胞之间的联系,变成一个个孤立的点。

Pietras团队发现,无论是敲掉表达PDGF-CC的基因还是用他们研发的抗体药物阻断PDGF-CC信号通路,移植到模式小鼠身上的Basal-like型乳腺癌肿瘤的生长速度大幅降低。

研究人员发现,在PDGF-CC能正常产生的模式小鼠身上用他莫昔芬,移植的乳腺癌肿瘤生长不会受到任何影响,这和人体的反应是一致的。他莫昔芬对于Basal-like型乳腺癌确实没啥效果。

再来看看那些PDGF-CC被干掉的肿瘤。安慰剂组的肿瘤疯狂的生长,但使用他莫昔芬的小鼠,有71%的小鼠肿瘤完全消失或显著缩小。

实际上,被“降维打击”的Basal-like型乳腺癌,变成了容易治疗、表达雌激素受体(ER)的luminal型乳腺癌。一下子将无药可医的乳腺癌类型,变成容易治疗的乳腺癌类型。

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